Per la sua straordinaria posizione geografica è stata testimone di grandi eventi storici e di grandi leggende. Base strategica di incontestato valore per i popoli che si contendevano il predominio del mare. I Fenici si insediarono qui quasi subito nel lato nord-orientale dell'isola (Cala S. Nicola).

Del villaggio restano tracce di un cospiquo insediamento con grotte di abitazione, grotte di uso sacro e tombe. Nel 241 a.C. a largo di Favignana avenne la battaglia decisiva della prima guerra punica e la leggenda racconta che Cala Rossa prese il nome dal sangue versato dai Cartaginesi sconfitti dai Romani.

Nei secoli succesivi Favignana fu presidiata dai Saraceni che vi costruirono numerosi torri di avvistamento come quella sul monte S. Caterina (montagna Grossa) e quella sul porto (oramai distrutta).

Nel XI secolo Ruggiero II trasformò le torri saracene in fortilizi e costrui la fortezza di S. Giacomo. Durante il regno di Aragona nel 1341 vennero impiantate a Favignana due tonnare: S. Leonardo nella zona dell'attuale tonnara e S. Nicolò.

Nel 1637 la Corona spagnola fu costretta a cedere le isole Egadi ad un nobile genovese come corrispettivo di un notevole prestito alle finanze locali, il marchese Camillo Pallavicini. E proprio dai suoi discendenti che Ignazio Florio acquistò le isole Egadi per farle entrare nella legenda della florida "Età dei Florio".